ОҢТҮстік қазақстан мемлекеттік фармацевтика академиясының хабаршысы №1 (62), 2013 Қосымша, приложение, appendix

1. 
   Epilepsy. Cognos Study. № 52. 1999, Decision Resources, Inc. www.dresources.com.
   
2. 
   Epilepsy. DecisionBase 4. March 2000, Decision Resources, Inc. www.dresources.com.
   
3. 
   Карлов В. А. Стратегия и тактика эпилепсии сегодня. // Журнал неврологии и психиатрии. 2004. № 8. С. 28-34.
   
4. 
   Hermann, B., Seidenberg, M., Sager, M., Carlsson, C., Gidal, B., Sheth, R., Rutecki, P. and Asthana, S. (2008), Growing old with epilepsy: the neglected issue of cognitive and brain health in aging and elder persons with chronic epilepsy. Epilepsia, 49: 731–740. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01435.
   
5. 
   Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Лекарственные поражения печени//Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей/Под редакцией В.Т.Ивашкина.- М.:Изд.дом «М-Вести», 2002.-С.122-131.
   
6. 
   Kilpatrick E.S., Forrest G. & Brodie M.J. (1996). Concentration-effect and concentration-toxicity relations with lamotrigine: a prospective study. Epilepsia 37, 534-538. 
   
7. 
   Ben-Menachem E. & Falter U. (2000). Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial seizures: a multicenter, double-blind, responder-selected study evaluating monotherapy. European Levetiracetam Study Group. Epilepsia 41, 1276-1283. 
   
8. 
   Betts T., Waegemans T. & Crawford P. (2000). A multicentre, double-blind, randomized, parallel group study to evaluate the tolerability and efficacy of two oral doses of levetiracetam, 2000 mg daily and 4000 mg daily, without titration in patients with refractory epilepsy. Seizure 9, 80-87. 
   
9. 
   Steinhoff B.J., Hirsch E, Mutani R. & Nakken K.O. (2003). The ideal characteristics of antiepileptic therapy: an overview of old and new AEDs. Acta Neurol Scand 107, 87-95.
   
10. 
    Stefan H., Feuerstein T.J. Novel anticonvulsant drugs. Pharmacology & Therapeutics 113 (2007) 165-183 
    
11. 
    Белоусов Д.Ю. Побочные эффекты противоэпилептических препаратов второго поколения. // Качественная клиническая практика.- 2008. №2.- С. 79-81.
    

Дущанова Г.А., Қауызбай Ж.Ә.,Сейдахметова А.А., Қалменов Н.Ж.

Оңтүстік Қазақстан мемлекеттік фармацевтика академиясы, Шымкент қ.
Бірінші және екінші буындағы эпилепсияға қарсы препараттардың жанама әсерлері мен салыстырмалы сипаттамасы зерттелген. Екінші буындағы эпилепсияға қарсы препараттардың ұлы әсері аздығы, көтерімі жеңілдеудігі және қолдануға ыңғайлығы анықталған.
SUMMARY
The side effects of the antiepileptic preparations of the first and second generation

Duschanova G.A., Kauyzbay Zh.A., Seydakhmetova A.A., Kalmenov N.Zh.

Southern- Kazakhstan state pharmaceutical academy, t. Shymkent
Frequency and comparative characteristic of the side effects of the application of antiepileptic preparations of the first and second generations is investigated. Is revealed the smallest toxicity, best transference and convenience in the application of antiepileptic preparations of the second generation.

УДК616.133.33:616.12-008.331.1]-08

Цереброваскулярная болезнь, приводящая к острым и хроническим формам сосудисто-мозговой недостаточности в настоящее время становится основной социально-медицинской проблемой не только клинической неврологии, но и общества [1]. Неуклонно растет число пациентов с явлениями хронической ишемии головного мозга, составляя не менее 700 на 100000 населения. Именно церебральный инсульт и прогрессирующая хроническая ишемия мозга являются в настоящее время ведущими причинами инвалидизации [1,2]. Эпидемиологическую и демографическую ситуацию в мире по цереброваскулярной патологии характеризует повсеместная распространенность этой патологии, «постарение» населения и увеличение прогрессирующих цереброваскулярных заболеваний, их «омоложение», в связи с ростом экстремальных факторов и воздействий [6].

Патогенез поражения церебральных структур при сосудистых ишемических поражениях головного мозга однотипен, несмотря на многообразие причин, их вызывающих. В результате нарушения регионарного церебрального и системного кровотока, его микроциркуляции и снижения уровня кислорода в крови, притекающей к мозгу, происходит деструкция клеточных мембран нейронов и глиальных элементов, с изменением структур мембран эндотелиоцитов, выстилающих капиллярное русло и их просвета за счет нарушения внутриклеточного ионного гомеостаза и метаболизма макроэргических соединений. Результатом этих гипоксическо-ишемических расстройств является развитие первичной и прогрессирование вторичной церебральной ишемии, формирование лакунарных инфарктов и увеличение зон ишемических полутеней с сосудистыми поражениями мозга [2, 3]. Препарат «Цитофлавин» - комплексный цитопротектор, состоящий из естественных метаболитов организма и витаминов, содержащий янтарную кислоту, инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия. Цитофлавин обладает антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывая положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты, снижая выброс нейротрансмиттеров в условиях ишемии.

Артериальная гипертония является наиболее значительным модифицируемым фактором риска развития инсульта, повышая вероятность его развития в 3–4 раза. При длительно существующей артериальной гипертонии просвет мозговых сосудов суживается: сначала – тонически, а затем – вследствие морфоструктурных изменений (гипертрофия мышечной оболочки, гиперэластоз, миоэластофиброз, пролиферация соединительнотканных элементов). Арте­ри­альная гипертония в сочетании с атеросклерозом диагностируется более чем у 70% больных инсультом [3,4]. Кроме того, артериальная гипертония вызывает комплекс функциональных расстройств, проявляющихся нарушением системы ауторегуляции мозгового кровотока. Возможности ауторегуляции мозгового кровотока резко снижаются при некомпенсированной артериальной гипертонии, особенно при большой вариабельности артериального давления (АД) в течение су­ток [3,4,5,6].

Целью нашего исследования явилась оценка эффективности применения метаболического нейропротектора Цитофлавина в терапии больных цереброваскулярной болезнью с сопутствующей АГ.

В исследовании принимало участие 30 пациентов мужского пола с цереброваскулярными расстройствами и сопутствующей артериальной гипертонией. Возраст пациентов составил от 45 до 60 лет. Основные жалобы пациентов включали следующие симптомы: снижение памяти, головокружение, снижение работоспособности, шаткость и неуверенность походки, шум в голове, эмоциональная лабильность, утомляемость, расстройство сна, головная боль. Предварительный отбор пациентов по показаниям осуществляли по первичным критериям «возраст пациента+жалобы». В дальнейшем проводился клинический осмотр и окончательная постановка диагноза с использованием методов ЭЭГ, суточный мониторинг АД (СМАД) с включением больного в протокол исследования. В контрольной группе было 20 пациентов, сопоставимых по возрасту и имеющейся патологии, не получавших Цитофлавин.

    Суточный мониторинг АД позволяет подобрать адекватные дозы гипотензивных средств и их оптимальное распределение в течение суток при разных вариантах ночного АД. Набор средств базисной терапии включал в себя прием тромбоцитарного реопротектора Тромбо АС по 100 мг в сутки утром и гипотензивные препараты (ингибиторы АПФ, -блокаторы) в индивидуально подобранных для пациента дозировках. Поддержание уровня систолического АД на цифрах 135–150 мм рт. ст.; опасно как повышение АД, так и снижение его ниже 135 мм рт. ст. в связи с угрозой снижения перфузионного давления в ишемизированном перивентрикулярном белом веществе. Эффективная гипотензивная терапия должна обеспечивать минимальное колебание АД в течение суток. У больных с недостаточным ночным снижением АД (non–dippers), повышением АД в ночные часы (night–pea­kers) и чрезмерным ночным снижением АД (over–dippers) увеличивается риск развития осложнений, включая повторные нарушения мозгового кровообращения [4,5,6,7].

Цитофлавин (плацебо) вводился 1 раз в сутки утром внутривенно капельно (медленно) по 10,0 мл на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 10 дней на фоне базисной терапии. Длительность инфузии в среднем составляла 40-60 минут. Учитывался анамнез заболевания пациента, анализировалась медицинская документация догоспитального этапа, результаты объективного осмотра при поступлении в клинику: данные соматического и неврологического статуса, результаты клинического и параклинического тестирования (анализы крови, мочи, биохимическое исследование крови, ЭКГ, данные рентгенологического исследования, ЭЭГ, данные ультразвуковой допплерографии, СМАД).

По субъективной оценке пациентов улучшение заключалось в уменьшении выраженности и частоты головных болей, ощущений тяжести в голове, заложенности в ушах, головокружений, шума в голове, утомляемости и общей слабости. Пациенты отмечали появление ощущения легкости, желание двигаться. Из данных, полученных в ходе исследования, можно сделать заключение, что эффективность базисной терапии в исследовании отмечался у 22% больных, эффективность терапии Цитофлавином отмечена у 76% пациентов. При оценке эффективности проведенного лечения цитофлавином самими пациентами улучшение отметили все пациенты. Из них 10% сообщили о значительном улучшении своего состояния и 56%  об умеренном лечебном эффекте лечения. Субъективный клинический эффект терапии начал проявляться на 4-5 день инфузий и стабилизировался к 10 дню. На фоне лечения Цитофлавином достоверно уменьшилось число больных с головной болью, головокружением, нарушением сна (р<0,01). При проведении СМАД максимальное суточное АД при поступлении составило 176±10,8 мм рт.ст. в основной группе и 169±14,7 мм.рт.ст. в группе контроля. При поступлении в стационар у больных первой группы среднее САД днем имело значение 164±12,8 мм рт.ст., во второй группе – 156±17,1 мм рт.ст. После проведенного курса лечения среднее САД у больных, получавших цитофлавин, составило 136±11,8 мм рт.ст., в контрольной группе – 145±16,3. Отмечалось достоверное снижение САД (р<0,01) на 18,2% у пациентов первой группы, во второй группе значимой динамики не наблюдалось (разница 4,1%).

Среднее дневное ДАД достоверно снижалось у больных на фоне лечения Цитофлавином (р<0,05). Так, среднее дневное ДАД в начале исследования составило 98±14,2 мм рт.ст., по окончании исследования – 84±12,4 ммрт.ст., в контрольной группе отмечалась незначимая динамика среднего дневного ДАД: 89±13,1 и 85±12,6 мм.рт.ст. Вариабельность САД у больных первой группы при поступлении составляла 18,4±5,1 мм рт.ст., ДАД – 14,7±3,1 мм рт.ст., во второй группе 16,8±4,6 и 13,9±2,8 соответственно. В динамике после лечения наблюдалось достоверное снижение вариабельности АД у больных в группе опыта: САД до 14,8±2,1 (р<0,05), ДАД до 9,8±3,3 мм рт.ст. (p<0,05). Показатель, отражающий максимальный подъем АД в течение суток, отражает гипертензионную нагрузку на сердечно–сосудистую систему и имеет значение в оценке тяжести течения артериальной гипертонии и угрозы неврологических осложнений. На фоне лечения Цитофлавином пики колебания максимальных цифр АД сглаживались и АГ принимала благоприятное течение [6,7,8]. Таким образом, Цитофлавин положительно влияет на динамику основных показателей суточного мониторирования АД, что подтверждает высокую эффективность препарата в лечении пациентов с АГ [7,8,9].

Анализ эффективности инфузий Цитофлавина у больных с хронической ишемией головного мозга показал, что эффективность препарата выше у больных с сопутствующей гипертонической болезнью. Исследование групп пациентов, получавших курс плацебо с положительным клиническим эффектом, также показало, что равноценный плацебо-эффект наблюдался у пациентов как с изолированной артериальной гипертонией, так и при отсутствии и гипертонической болезни. Таким образом, очевидно, что ведущую роль в создании «плацебо-эффекта» у больных играет не только базисная терапия, а также психологическое «ожидание лечебного действия» пациентами от инъекций Цитофлавина [4,5,8,9]. При анализе клинических данных отмечено, что наиболее заметный лечебный эффект Цитофлавина, по сравнению с плацебо, наблюдался в отношении таких проявлений цереброваскулярной недостаточности, как астенический и цефалгический синдромы, головокружения, несколько меньше препарат влиял на нарушения памяти.

Инструментальные методы исследования достоверно подтверждают положительное влияние Цитофлавина на основные показатели суточного мониторирования АД, уменьшение вариабельности АД, что минимизирует риск развития осложнений гипотензивной терапии у пациентов с хронической ишемией головного мозга. Цитофлавин отличается хорошей переносимостью: побочные эффекты и аллергические реакции отсутствовали, что доказывает безопасность препарата. Таким образом, Цитофлавин эффективен в комплексном лечении больных с хронической ишемией головного мозга, ассоциированной с артериальной гипертонией [4,5].

1. 
   Бульон В.В., Хныченко Л.С., Сапронов Н.С. Коррекция последствий постишемического реперфузионного повреждения головного мозга цитофлавином// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2000.-Т.129.-№2.-С.149-151.
   
2. 
   Гусев В.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. -М.: Медицина.- 2001.-328с.
   
3. 
   Кадыков А.С., Черникова Л.А., Калашникова Л.А., Шахпаронова Н.В. Ранняя реабилитация больных с нарушениями мозгового кровообращения // Неврологический журнал.–1997–№1–С.24–27.
   
4. 
   Гусев В.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина. -2001.-328с.
   
5. 
   Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. /Под ред. Н.В. Верещагина, М.А. Пирадова, З.А. Суслиной.-М.:Интермедика.-2002.-208с.
   
6. 
   Кадыков А.С., Черникова Л.А., Калашникова Л.А. и др. Ранняя реабилитация больных с нарушениями мозгового кровообращения // Неврологический журнал.-1997.-№1.-С.24-27.
   
7. 
   Скоромец А.А., Никитина В.В., Быковицкий Д.М. и др. Эффективность цитофлавина при спондилогенных радикулоишемиях // Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова.-2004.-№5.-С.24-27.
   
8. 
   Скоромец А.А., Никитина В.В., Голиков К.В. и др. Эффективность цитофлавина в постинсультном периоде ишемического нарушения мозгового кровообращения // Медицинский академический журнал.-2003.-№2.-С.90-97.
   
9. 
   Федин А.И., Румянцева С.А., Пирадов М.А.. Скоромец А.А. и др. Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина при инфарктах мозга (многоцентровое рандомизированное исследование) // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им И.И. Мечникова-2005.-№1.-С.13-20.
   

Ш.Ә. Темірқұлова

ОҚМФА, Шымкент қ.
Цитофлавиннің ең белгілі емдік нәтижесі арада қатынаста цефалгия синдром, бас айналуы кезінде, жадтың бұзушылығының қаралды. Зерттеу- аспаптың әдістері дәйекті түрде салмақты ықпалды Цитофлавиннің қан қысымның тәулік мониторлау негізгі көрсеткіштеріне растайды, вариабельдігінің кем болуі, бұл гипотензия терапияның шиеленісінің дамуының тәуекелін бас емделушілердің мен бастың миының созылмалы ишемиясын аздатады. Цитофлавин бас миының артериялық гипертониямен іліспеген созылмалы ишемиясімен аурудың кешенді шипасында тиімді.

SUMMARY
The use of citoflavini to cerebrovascular diseases with concomitant arterial hypertension

SH.A. Temirkulova

Поиск новых терапевтических возможностей, оказы­вающих воздействие на предотвращение негативных по­следствий хронической гипергликемии, продолжается. Известно, что терапия препаратами витаминов группы В широко используется при СД, особенно если в клинической картине доминирует болевой синдром [2-6]. Одной из потенциальных терапевтических стратегий является изучение использования тиамина (бенфотиамина), блокирующего основные биохимические пути сосу­дистых повреждений, вызванных хронической гипергли­кемией [6, 7]. В 1996 г. исследователи обнаружили, что потенциаль­ными свойствами предотвращать образование конеч­ных продуктов гликирования (КПГ) обладает тиамин­пирофосфат - активная форма коэнзима витаминного комплекса В - тиамина. Тиаминпирофосфат оказался способным останавливать образование превращения продукта Амадори в КПГ. Кроме того, было обнаружено, что тиаминпирофосфат способен в условиях гипергликемического стресса обеспечивать "сброс" избытка ме­таболитов глюкозы путем активации энзима транскетолазы [8].

Путем активации транскетолазы бенфотиамин уменьшает содержание продуктов гликолитического расщепления глюкозы, прежде всего глицеральдегид-3-фосфата и фруктозо-6-фосфата путем их конверсии в не­активные пентозо-5-фосфат и эритроцитозо-4-фосфат и впоследствии ингибирует образование КПГ, гексозамина и протеинкиназы С, оказывающих эндотелий-повреждающее действие. Бенфотиамин является субстанцией, активно изучае­мой в экспериментальных и клинических исследованиях с целью предотвращения таких осложнений СД, как нейро-, ретино- и нефропатия. Абсорбция тиамина из бенфотиамина происходит в 5 раз быстрее, чем из обычного витаминного комплекса [9]. На клеточном уровне эффект бенфотиамина в 5-25 раз превышает действие обычного тиамина. Кроме того, токсичность бенфотиамина мень­ше, чем тиамина [10]. Бенфотиамин предотвращает развитие ДНП, что подтверждено в ряде исследований [11].

Отмечается дозозависимый эффект препарата, наиболее значительный при применении высоких доз (600 мг/сут) бенфотиамина [12]. Комбинация бенфотиамина и пиридоксина (витамина В6), а также цианокобаламина (вита­мина В12) предотвращает прогрессирование нейропатии, что подтверждается улучшением симптомов, сенсорных функций, порога вибрационной чувствительности и ско­рости нервного проведения. У больных СД с дефицитом тиамина после бариатрической хирургии, а также при алкогольной нейропатии введение бенфотиамина при­водит к быстрому купированию симптомов тиаминовой недостаточности. В настоящее время с позиций эффек­тивности и безопасности бенфотиамин рассматривается как препарат первого выбора (в качестве пищевого ин­гредиента) для предотвращения прогрессирования ней­ропатии [13]. Нейропротекторное действие бенфотиамина показа­но в четырех слепых клинических рандомизированных исследованиях.

В двух последних плацебо-контролируемых исследо­ваниях у пациентов с ДПН продемонстрировано комбинированное положитель­ное воздействие как на симптомы нейропатии, так и на ее клинические проявления. В исследовании BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of Diabetic Polyneuropathy) пероральный прием бенфотиамина в дозе 400 мг/сут у больных СД типов 1 и 2 с признаками периферической симптомной нейропатии в течение 3 недель привел к статистически значимой положительной динамике по­казателей шкалы нейропатических ощущений, особенно болевой составляющей ("стреляющих" болей, жжения в стопах), по сравнению с плацебо [14]. Отмечена более вы­сокая рейтинговая оценка, данная врачами и пациента­ми, при сравнении групп. Не наблюдалось статистически значимых улучшений показателя порога вибрации, что скорее всего объясняется временными параметрами ис­следования. Однако клиническое улучшение, возможно, является наиболее важным результатом исследования. В другом 6-недельном исследовании ВЕNDIP (ВЕNnfotiamine in Diabetic Polyneuropathy) выявлен позитивный эффект бенфотиамина в дозе 600 мг на нейропатические симптомы [12]. В обоих исследованиях эффект препарата не зависел от уровня гликогемоглобина и уровня гликемии. Основным преимуществом бенфотиамина является отсутствие побочных эффектов.

Целью настоящего исследования явилась оценка клинической эффективности бенфотиамина в комплексном лечении больных СД 2 типа с ДПН на примере областного эндокринологического диспансера г. Шымкента.

Исследование проведено на 112 больных СД 2 типа с ДПН, без сердечной и почечной недостаточности, находящиеся на диспансерном учете в Областном эндокринологическом диспансере. Средний возраст больных составил 56,2±0,2 года, из них мужчин – 47, женщин - 65. Продолжительность СД в среднем составила 15,5 лет. Всем больным проводили общеклинические, биохимические и инструментальные исследования. Диагноз ДПН устанавливался клинически и электрофизиологически. Больные были разделены на две группы. Пациенты первой группы (48 человек) получали базисную терапию, включающую препараты тиоктовой кислоты и терапию водорастворимой формой витаминов группы В. Пациентам второй группы (64 больных), наряду с базисными препаратами, назначали курс препаратами бенфотиамина. Прием по 1 драже (100 мг) перорально 3 раза в день в течение 3 недель. Клиническую эффективность оценивали по динамике выраженности субъективных признаков ДПН по шкале TSS.

Выраженность субьективных признаков диабетической полинейропатии по шкале TSS статистически значимо уменьшалась при обоих видах лечения. Обьективные симптомы соматической ДПН в ногах при терапии Мильгаммой уменьшились почти на 60% (p<0,001), более чем в 4 раза превышая динамку при лечении водорастворимыми витаминами группы В. Исчезновение болей в стопах, уменьшение чувства тяжести в ногах, исчезновение парестезий, наряду с улучшением чувствительности стоп отмечено у 26 (23,2%) человек первой группы и у 58 (51,8%) пациентов второй группы. Маллеолярный периметр к концу лечения у пациентов первой группы достоверно уменьшился на 11,8+ 1,2 %, а у больных второй группы на 87,4+1,1%. Достоверная разница в уменьшении окружности голени в первой группе (р<0.05) отмечена в среднем на 18 сутки, а во второй группе на 6 сутки после начала лечения.

Таким образом, улучшение состояния, выраженная объективная положительная динамика купирования отека, комфортность лечения свидетельствуют о целесообразности включения бенфотиамина в лечебный комплекс при диабетических полинейропатиях нижних конечностей.